Turkish Archives of Otorhinolaryngology
Original Research

First-Line Molecular Genetic Evaluation of Autosomal Recessive Non-Syndromic Hearing Loss

1.

Genetic Diagnosis Center, University of Health Sciences, Tepecik Training and Research Hospital, İzmir, Turkey

2.

Department of Otolaryngology, University of Health Sciences, Tepecik Training and Research Hospital, İzmir, Turkey

Turk Arch Otorhinolaryngol 2019; 57: 140-148
DOI: 10.5152/tao.2019.4320
Read: 59 Downloads: 7 Published: 19 November 2019

Objective: The aim of this study is to investigate the efficiency of a first-line molecular genetic evaluation approach, in children with deafness.

Methods: Patients who were found to have sensorineural hearing loss by age-appropriate audiological tests were selected for the molecular genetic evaluation. The molecular genetic evaluation was carried out with GJB2 gene sequence analysis and mtDNA m.1555A>G mutation Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) analysis. Additionally, in a small group of patients, hearing loss Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) analysis was done out to identify the possible role of copy number changes.

Results: In this Turkish cohort, which included 104 index patients and 78 relatives, 33 (31.7%) had Pathogenic/Likely Pathogenic variants. One or more GJB2 sequence variants were identified in 46 (44.1%) of the 104 index patients. The homozygous c.35delG mutation by itself explained the etiology in 24% of our ARSNHL group. In one (5%) of the 20 patients of MLPA group, a hemizygous deletion in POU3F4 gene was detected.

Conclusion: In our Turkish cohort, we applied a first-line molecular genetic evaluation approach using GJB2 gene sequence analysis and mtDNA m.1555A>G RFLP analysis. This approach revealed the genetic etiology of 44.1% of our index patients. Additionaly, the results of hearing loss MLPA analysis revealed the limited role of copy number changes in this patient group. Furthermore, with a detailed genotype-phenotype association workup, 2 rare cases of Deafness with Palmoplantar Hyperkeratosis and Keratitis-Ichthyosis-Deafness syndrome were reported.

 


 

 

 

Amaç: İşitme kaybı, çevresel faktörlere, genetik faktörlere veya her ikisinin bir kombinasyonuna bağlı olabilir. Sendromik Olmayan İşitme Kaybının (NSHL) genetik nedenleri genellikle tek gen mutasyonlarıyla ilişkilidir. Otozomal resesif NSHL (ARNSHL), NSHL olgularının %80'ini oluşturmaktadır. ARNSHL olgularının yaklaşık %50'si DFNB1 lokusu ile, özellikle de GJB2 geni ile ilişkilidir. Sağırlığı olan çocukların moleküler genetik değerlendirmesinde hastanın odyometrik fenotipine, etnik kökene ve testlerin kullanılabilirliğine bağlı olarak genetik yöntemler tercih edilmelidir. Bu çalışmanın amacı, sağırlığı olan çocuklarda birinci basamak moleküler genetik değerlendirme yaklaşımının etkinliğini araştırmaktır.

Yöntemler: İşitme testinde sensörinöral işitme kaybı olduğu saptanan hastalar moleküler genetik incelemeye alınmıştır. Moleküler genetik inceleme GJB2 gen sekans analizi, mtDNA m.1555A>G mutasyon RFLP analizini kullanarak uygulanmıştır. Ek olarak küçük bir hasta grubunda, kopya sayısı değişikliklerinin muhtemel rolünün belirlenebilmesi için, işitme kaybı MLPA analizi de uygulanmıştır.

Bulgular: 104 indeks hasta ve 78 akrabadan oluşan bu Türk hasta grubunda, 33 bireyde (%31,7) Patojenik/Muhtemel Patojenik varyantlar saptandı. 104 indeks hastanın 46'sında (%44,1) bir veya daha fazla GJB2 sekans varyantı tespit edildi. Sadece homozigot c.35delG mutasyonu, ARSNHL grubumuzdaki etiyolojinin %24'ünü açıklıyordu. MLPA çalışması yapılan 20 hastanın 1’ inde (%5) POU3F4 genininde hemizigot bir delesyon saptandı.

Sonuç: Bu Türk hasta grubumuzda GJB2 geni dizi analizi ve mtDNA m.1555A>G RFLP analizini içeren bir ilk basamak moleküler genetik inceleme yaklaşımını uyguladık. Bu yaklaşım indeks hastaların %44.1‘ inin genetik etyolojisinin ortaya çıkarılmasını sağladı. Ek olarak işitme kaybı MLPA analizi bu hasta grubunda kopya sayısı değişikliklerinin sınırlı bir rolü olduğunu gösterdi. Detaylı bir genotip-fenotip çalışmasıyla, 2 nadir Palmoplantar Hiperkeratoz-Sağırlık ve Keratit-İhtiyoz-Sağırlık sendromu olan hastayı raporladık.

Cite this article as: Özyılmaz B, Caner Mercan G, Kırbıyık Ö, Özdemir TR, Özkara S, Özer Kaya Ö, et al. First-Line Molecular Genetic Evaluation of Autosomal Recessive Non-Syndromic Hearing Loss. Turk Arch Otorhinolaryngol 2019; 57(3): 140-8.

Files
ISSN2667-7466 EISSN 2667-7474